黄体の機能制御メカニズムとガレクチン

黄体の機能制御メカニズムとガレクチン Galectins in the corpus luteum

黄体は排卵後の卵胞より形成される一時的な内分泌組織で、妊娠の成立と維持に必須なプロゲステロンを産生します。妊娠が成立すると、子宮内膜に着床した受精卵より産生される因子の働きにより、黄体は妊娠黄体となって機能を維持します(図1)。 しかし、妊娠が成立しない場合、黄体は退行し、新しい性周期が開始します。ウシやマウスでは黄体の退行は子宮由来のプロスタグランジンF2αにより誘導されますが、ヒトでは子宮由来の因子は黄体の退行には関与せず、ヒト黄体の制御メカニズムは不明な点が多く残されています。

図1. 黄体の退行と退行回避のメカニズム

エジンバラ大学のW. Colin Duncan教授との共同研究により、ヒト黄体では退行に伴い①Transforming growth factor β(TGFβ)スーパーファミリーに属する分子(Activin AやBMP)が増加すること、そして、②黄体細胞のプロスタグランジンE(PGE)産生能が低下することが重要であることがわかってきました。しかし、なぜ、このような変化が生じるのかは未だ不明です。私達は、このメカニズムにガレクチンとガレクチンが認識する糖鎖構造の変化が関与することを見い出しつつあります。

私達は、ヒトやウシの黄体では、機能黄体にgalectin-1が、退行黄体にgalectin-3が発現することを見い出しました。galectin-1と糖鎖との結合を阻害するα2,6シアル酸修飾は退行黄体で増加することから、ヒトやウシでは黄体機能に付随して発現するガレクチンと糖鎖構造が変化する「ガレクチンスイッチ」が存在することを示しました(図2)。 α2,6シアル酸修飾糖鎖をもつ糖タンパク質は不明ですが、黄体機能維持に働くホルモン(黄体化ホルモン; LHとヒト絨毛性ゴナドトロピン;hCG)に対するレセプター(LHCGR)が最有力候補です。また、糖脂質の質的・量的変化がヒト黄体の退行を引き起こす鍵となることをみつけ、詳細に解析を行っています。

図2. 黄体の機能制御とガレクチンスイッチ

(ウシ黄体ではgalectin-1のリガンドとしてVEGFR2が、galectin-3のリガンドとしてインテグリンβ1が同定されています。ウシ黄体におけるガレクチン研究は、岡山大学 動物生殖生理学研究室の奥田 潔 教授(現・帯広畜産大学学長)との共同研究により実施しました。)

一方、マウスの黄体では両ガレクチンはいずれも退行黄体に強く発現します。マウスではウシやヒトとは異なるメカニズムにより黄体機能が制御されているため、その制御メカニズムの違いがガレクチンの発現パターンに影響すると考えられます。しかし、α2,6シアル酸修飾は、いずれの動物でも退行期黄体で増加することから、α2,6シアル酸修飾が黄体の機能制御に果たす役割は非常に大きいと考えられます。

本研究では、種差による黄体機能制御メカニズムの違いにも注目して、ガレクチンと糖鎖の機能を明らかにしていきます。

本研究に関して、日本繁殖生物学会のホームページに研究紹介を寄稿しました。詳細はこちら

本研究に関する発表論文

  1. Nio-Kobayashi J, Kudo M, Sakuragi N, Iwanaga T, Duncan WC.
    Loss of luteotropic prostaglandin E plays an important role in the regulation of luteolysis in women.
    Mol Hum Reprod 23 (5): 271-281, 2017.
  2. Hashiba K, Nio-Kobayashi J, Sano M, Maeda M, Kimura Y, Yamamoto Y, Kimura K, Okuda K.
    Possible contribution of alpha2,6-sialylation to luteolysis in cows by inhibiting the luteotropic effects of galectin-1.
    Biol Reprod 95: 17, 2016.
  3. Nio-Kobayashi J, Miyazaki K, Hashiba K, Okuda K, Iwanaga T.
    Histological analysis of arteriovenous anastomosis-like vessels established in the corpus luteum of cows during luteolysis.
    J Ovarian Res 19: 67, 2016.
  4. Nio-Kobayashi J, Hashiba K, Sano M, Okuda K, Duncan WC, Iwanaga T.
    Expression profiles and possible roles of galectins in the corpus luteum.
    Trends Glycosci Glyc 28: E71-E77, 2016 (Review).
  5. Sano M, Hashiba K, Nio-Kobayashi J, Okuda K.
    The luteotrophic function of galectin-1 by binding to the glycans on VEGFR-2 in bovine luteal cells.
    J Reprod Dev 61: 439-448, 2015.
  6. Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Duncan WC.
    Regulated C-C motif ligand 2 (CCL2) in luteal cells contributes to macrophage infiltration into the human corpus luteum during luteolysis.
    Mol Hum Reprod 21: 645-654, 2015.
  7. Nio-Kobayashi J, Trendell J, Giakoumelou S, Boswell L, Nicol L, Iwanaga T, Duncan WC.
    Bone morphogenetic proteins are mediators of luteolysis in the human corpus luteum.
    Endocrinology 156: 1494-1503, 2015.
  8. Nio-Kobayashi J, Boswell L, Amano M, Iwanaga T, Duncan WC.
    The loss of luteal progesterone production in women is associated with a galectin switch via α2,6-sialylation of glycoconjugates.
    J Clin Endocrinol Metab 99: 4615-4624, 2014.
  9. Hashiba K, Sano M, Nio-Kobayashi J, Hojo T, Skarzynski DJ, Okuda K.
    Galectin-3 contributes to luteolysis by binding to β1 integrin in the bovine corpus luteum.
    Biol Reprod 91: 1-10, 2014.
  10. Nio-Kobayashi J, Narayanan R, Giakoumelou S, Boswell L, Hogg K, Duncan WC.
    Expression and localization of inhibitor of differentiation (ID) proteins during tissue and vascular remodeling in the human corpus luteum.
    Mol Hum Reprod 19: 82-92, 2013.
  11. 小林 純子、岩永 敏彦.
    マウス黄体におけるgalectin-1とgalectin-3はプロラクチンとプロスタグランジンFにより発現制御をうける.
    北海道医学雑誌 2-3: 88, 2013.
  12. Nio-Kobayashi J and Iwanaga T.
    Galectin-1 and galectin-3 in the corpus luteum of mice are differentially regulated by prolactin and prostaglandin F.
    Reproduction 144: 617-624, 2012.
  13. Nio-Kobayashi J and Iwanaga T.
    Differential cellular localization of galectin-1 and galectin-3 in the regressing corpus luteum of mice and their possible contribution to luteal cell elimination.
    J Histochem Cytochem 58: 741-749, 2010.
  14. Nio J, Iwanaga T.
    Galectins in the mouse ovary: concomitant expression of galectin-3 and progesterone degradation enzyme (20α-HSD) in the corpus luteum.
    J Histochem Cytochem 55: 423-432, 2007.